- La mutación de un microRNA causa alteraciones en el oído interno e hipoacusia
- Por primera vez se ha relacionado un gen de este tipo con una patología hereditaria
MADRID.- Está situado en el cromosoma 7 y se llama miR96. Dos trabajos paralelos publicados en la revista 'Nature Genetics', uno de ellos realizado por científicos del Hospital Ramón y Cajal, señalan este gen como uno de los responsables de la pérdida de audición progresiva, una condición muy común cuyo origen en muchos de los casos, es hasta ahora una incógnita.
La investigación española, capitaneada por Miguel Ángel Moreno Pelayo, de la Unidad de Genética Molecular del Ramón y Cajal y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), se realizó en humanos. Todo empezó hará unos cinco años cuando Moreno y sus colegas realizaron un análisis genético clásico en una familia que padecía una hipoacusia de origen hereditario. Este primer estudio les permitió mapear el intervalo crítico que contenía el defecto genético ahora identificado."Descubrimos una región del cromosoma 7, a la que llamamos DFNA50, implicada en esta patología. En ella había varios genes candidatos", ha explicado a elmundo.es este especialista. Entonces, empezaron a trabajar con estos genes, descartando la implicación de la mayoría, hasta que a finales de 2007 dieron con un set de tres microRNA, genes que codifican para pequeñas moléculas de RNA cuya función es regular la actividad de otros genes.
Los tres genes identificados eran buenos candidatos, ya que se expresan en el oído interno, así que los autores los secuenciaron y dieron con una mutación (el cambio de una única base nitrogenada, los componentes de ADN y ARN) en uno de ellos, miR96. Los otros dos genes parecían normales. Esta alteración está localizada en una zona crucial para la actividad del microRNA, "en la región seed [semilla], formada por siete bases, que le confiere especificidad en el reconocimiento de sus genes diana", explica este investigador.
Con la ayuda de ratones
De forma paralela, un equipo del Wellcome Trust Sanger Institute (Cambridge, Reino Unido) llegó a la misma conclusión que los españoles. En este caso, crearon ratones mutantes y seleccionaron los especímenes con hipoacusia para examinar su genoma. Así, identificaron una zona implicada en esta pérdida de audición que era homóloga a la hallada por Moreno Pelayo y sus colegas. miR96 también presentaba una mutación en un nucleótido de la región 'seed', aunque era distinta a la observada en humanos.El equipo español había comprobado que la alteración de este gen tenía consecuencias en la actividad de otros genes. Por un lado, la simple sustitución de una base alteraba la biogénesis del propio miR96 [los procesos de transformación que sufre la molécula original hasta que se forma este microRNA definitivo] y por otro reducía la capacidad de éste para silenciar a sus dianas (reducir su expresión). "Vaticinamos que estos mecanismos eran los responsables de la enfermedad", explica Moreno Pelayo. ¿Pero cómo esta mutación provoca finalmente la pérdida de audición? El trabajo con ratones permitió ver que la presencia de miR96 mutante causaba la degeneración de las células ciliadas del oído interno. La degradación de sus cilios se traducía en una pérdida paulatina del la audición, que era mucho más agresiva cuando el roedor portaba dos copias alteradas de este gen.
Una mutación novedosa
Lo más sorprendente de estos trabajos es el tipo de gen implicado en la hipoacusia progresiva. miR96, como la mayor parte de los genes, no contiene información para fabricar proteínas. Su misión es otra: silenciar la expresión de otros genes. Hasta la fecha "nadie había visto que una mutación que causara una enfermedad estuviera en un microRNA", subraya Moreno. "Se trata del primer microRNA asociado con una condición hereditaria".Estos hallazgos son, en palabras de Moreno, "obviamente relevantes". Aunque matiza que "están enmarcados en una línea de investigación muy amplia, la de las sorderas genéticas". Los resultados "nos sirven para aprender qué genes están implicados en la audición y puede que a largo plazo sean útiles para diseñar fármacos", añade.
Se calcula que uno de cada 700 recién nacidos padece una hipoacusia y en la mitad (uno de cada 1.400) el origen es genético. Los expertos calculan que puede haber implicados en estas patologías, que son muy heterogéneas, hasta 100 genes, la mayoría de los cuales se desconoce aún.
